Introducció
En el sentit farmacèutic, una sala blanca es refereix a una sala que compleix les especificacions asèptiques GMP. A causa dels estrictes requisits de les millores tecnològiques de fabricació en l'entorn de producció, la sala blanca de laboratori també es coneix com la "guardiana de la fabricació d'alta gamma".
1. Què és una sala blanca?
Una sala blanca, també coneguda com a sala sense pols, s'utilitza normalment com a part de la producció industrial professional o la investigació científica, inclosa la fabricació de productes farmacèutics, circuits integrats, pantalles CRT, LCD, OLED i micro LED, etc.
Una sala blanca està dissenyada per mantenir nivells extremadament baixos de partícules, com ara pols, organismes aerotransportats o partícules vaporitzades. Concretament, una sala blanca té un nivell de contaminació controlat, que s'especifica pel nombre de partícules per metre cúbic a una mida de partícula especificada.
Una sala blanca també es pot referir a qualsevol espai de contenció on s'estableixen mesures per reduir la contaminació de partícules i controlar altres paràmetres ambientals com la temperatura, la humitat i la pressió. En el sentit farmacèutic, una sala blanca és una sala que compleix els requisits de les especificacions GMP definides a les especificacions asèptiques GMP. És una combinació de disseny d'enginyeria, fabricació, acabat i control operatiu (estratègia de control) necessària per convertir una sala normal en una sala blanca. Les sales blanques s'utilitzen en moltes indústries, on les partícules petites poden tenir un efecte advers en el procés de producció.
Les sales blanques varien en mida i complexitat i s'utilitzen àmpliament en indústries com la fabricació de semiconductors, productes farmacèutics, biotecnologia, dispositius mèdics i ciències de la vida, així com en la fabricació de processos crítics comuns en l'aeroespacial, l'òptica, l'exèrcit i el Departament d'Energia.
2. El desenvolupament de sales blanques
La sala blanca moderna va ser inventada pel físic estatunidenc Willis Whitfield. Whitfield, com a empleat de Sandia National Laboratories, va dissenyar el disseny original de la sala blanca el 1966. Abans de la invenció de Whitfield, les primeres sales blanques sovint tenien problemes amb partícules i un flux d'aire imprevisible.
Whitfield va dissenyar la sala blanca amb un flux d'aire constant i estrictament filtrat per mantenir l'espai net. La majoria de les instal·lacions de fabricació de circuits integrats a Silicon Valley van ser construïdes per tres empreses: MicroAire, PureAire i Key Plastics. Fabricaven unitats de flux laminar, caixes de guants, sales blanques i dutxes d'aire, així com tancs químics i bancs de treball per a la construcció de circuits integrats per "procés humit". Les tres empreses també van ser pioneres en l'ús de tefló per a pistoles d'aire comprimit, bombes químiques, fregadores, pistoles d'aigua i altres equips necessaris per a la producció de circuits integrats. William (Bill) C. McElroy Jr. va exercir com a gerent d'enginyeria, supervisor de la sala de dibuix, QA/QC i dissenyador per a les tres empreses, i els seus dissenys van afegir 45 patents originals a la tecnologia de l'època.
3. Principis del flux d'aire a la sala blanca
Les sales blanques controlen les partícules transportades per l'aire mitjançant filtres HEPA o ULPA, utilitzant principis de flux d'aire laminar (flux unidireccional) o turbulent (flux turbulent, no unidireccional).
Els sistemes de flux d'aire laminar o unidireccional dirigeixen l'aire filtrat en un flux constant cap avall o horitzontalment cap a filtres situats a la paret a prop del terra de la sala blanca, o recirculat a través de panells de terra perforats elevats.
Els sistemes de flux d'aire laminar s'utilitzen normalment en més del 80% del sostre de la sala blanca per mantenir l'aire constant. L'acer inoxidable o altres materials que no desprenen aire s'utilitzen per construir filtres i campanes de flux d'aire laminar per evitar que l'excés de partícules entri a l'aire. El flux d'aire turbulent o no unidireccional utilitza campanes de flux d'aire laminar i filtres de velocitat no específics per mantenir l'aire de la sala blanca en moviment constant, tot i que no tot en la mateixa direcció.
L'aire agitat intenta capturar les partícules que poden estar a l'aire i conduir-les al terra, on entren al filtre i surten de l'entorn de la sala blanca. Alguns llocs també afegeixen sales blanques vectorials: l'aire es subministra a les cantonades superiors de l'habitació, s'utilitzen filtres HEPA en forma de ventall i també es poden utilitzar filtres HEPA ordinaris amb sortides de subministrament d'aire en forma de ventall. Les sortides d'aire de retorn es col·loquen a la part inferior de l'altre costat. La relació alçada-longitud de l'habitació generalment és d'entre 0,5 i 1. Aquest tipus de sala blanca també pot aconseguir una neteja de classe 5 (classe 100).
Les sales blanques requereixen molt d'aire i solen estar a una temperatura i humitat controlades. Per reduir el cost de canviar la temperatura o la humitat ambient, aproximadament el 80% de l'aire es recircula (si les característiques del producte ho permeten) i l'aire recirculat es filtra primer per eliminar la contaminació per partícules mantenint la temperatura i la humitat adequades abans de passar per la sala blanca.
Les partícules transportades per l'aire (contaminants) suren. La majoria de les partícules transportades per l'aire es dipositen lentament, i la velocitat de sedimentació depèn de la seva mida. Un sistema de tractament d'aire ben dissenyat hauria de subministrar aire net filtrat fresc i recirculat a la sala blanca, i transportar les partícules fora de la sala blanca. Depenent del funcionament, l'aire extret de l'habitació normalment es recircula a través del sistema de tractament d'aire, on els filtres eliminen les partícules.
Si el procés, les matèries primeres o els productes contenen molta humitat, vapors o gasos nocius, aquest aire no es pot recircular de nou a l'habitació. Aquest aire normalment s'expulsa a l'atmosfera i, a continuació, s'aspira aire 100% fresc al sistema de la sala blanca i es tracta abans d'entrar-hi.
La quantitat d'aire que entra a la sala blanca està estrictament controlada, i la quantitat d'aire que s'expulsa també està estrictament controlada. La majoria de les sales blanques estan pressuritzades, cosa que s'aconsegueix entrant a la sala blanca amb un subministrament d'aire més alt que l'aire que s'expulsa de la sala blanca. Les pressions més altes poden fer que l'aire s'escapi per sota de les portes o per les inevitables petites esquerdes o buits de qualsevol sala blanca. La clau per a un bon disseny de sala blanca és la ubicació adequada de l'entrada (subministrament) i l'expulsió (expulsió) d'aire.
Quan es dissenya una sala blanca, la ubicació de les reixetes d'entrada i sortida (retorn) ha de ser una prioritat. Les reixetes d'entrada (sostre) i retorn (a un nivell inferior) s'han de situar a costats oposats de la sala blanca. Si l'operador necessita protecció del producte, el flux d'aire ha d'estar allunyat de l'operador. La FDA dels EUA i la UE tenen directrius i límits molt estrictes per a la contaminació microbiana, i també es poden utilitzar plenums entre el controlador d'aire i la unitat de filtre del ventilador i estores adhesives. Per a sales estèrils que requereixen aire de classe A, el flux d'aire és de dalt a baix i és unidireccional o laminar, garantint que l'aire no estigui contaminat abans d'entrar en contacte amb el producte.
4. Contaminació de la sala blanca
La major amenaça per a la contaminació de les sales blanques prové dels mateixos usuaris. En les indústries mèdica i farmacèutica, el control dels microorganismes és molt important, especialment els microorganismes que es poden desprendre de la pell i dipositar-se al flux d'aire. L'estudi de la flora microbiana de les sales blanques és de gran importància per als microbiòlegs i el personal de control de qualitat per avaluar les tendències canviants, especialment per a la detecció de soques resistents als fàrmacs i la investigació de mètodes de neteja i desinfecció. La flora típica de les sales blanques està principalment relacionada amb la pell humana, i també hi haurà microorganismes d'altres fonts, com ara del medi ambient i l'aigua, però en quantitats més petites. Els gèneres bacterians comuns inclouen Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium i Bacillus, i els gèneres de fongs inclouen Aspergillus i Penicillium.
Hi ha tres aspectes principals per mantenir neta la sala blanca.
(1). La superfície interior de la sala blanca i el seu equipament intern
El principi és que la selecció de materials és important, i la neteja i desinfecció diàries són més importants. Per complir amb les GMP i assolir les especificacions de neteja, totes les superfícies de la sala blanca han de ser llises i hermètiques, i no produir la seva pròpia contaminació, és a dir, sense pols ni restes, resistents a la corrosió, fàcils de netejar, en cas contrari proporcionaran un lloc per a la reproducció microbiana, i la superfície ha de ser forta i duradora, i no es pot esquerdar, trencar ni abollar. Hi ha una varietat de materials per triar, inclosos els panells de dagad cars, el vidre, etc. La millor i més bonica opció és el vidre. La neteja i desinfecció regulars s'han de dur a terme d'acord amb els requisits de les sales blanques a tots els nivells. La freqüència pot ser després de cada operació, diverses vegades al dia, cada dia, cada pocs dies, un cop per setmana, etc. Es recomana netejar i desinfectar la taula d'operacions després de cada operació, desinfectar el terra cada dia, desinfectar la paret cada setmana i netejar i desinfectar l'espai cada mes segons el nivell de la sala blanca i els estàndards i especificacions establerts, i s'han de mantenir registres.
(2). Control de l'aire a la sala blanca
En general, cal triar un disseny de sala blanca adequat, realitzar un manteniment regular i fer un seguiment diari. Cal prestar especial atenció al seguiment dels bacteris flotants a les sales blanques farmacèutiques. Els bacteris flotants a l'espai s'extreuen mitjançant un mostrejador de bacteris flotants per extreure un cert volum d'aire a l'espai. El flux d'aire passa a través d'una placa de contacte plena d'un medi de cultiu específic. La placa de contacte capturarà els microorganismes i, a continuació, la placa es col·loca en una incubadora per comptar el nombre de colònies i calcular el nombre de microorganismes a l'espai. També cal detectar els microorganismes de la capa laminar, utilitzant el mostrejador de bacteris flotants de capa laminar corresponent. El principi de funcionament és similar al del mostreig espacial, excepte que el punt de mostreig s'ha de col·locar a la capa laminar. Si es requereix aire comprimit a la sala estèril, també cal realitzar proves microbianes a l'aire comprimit. Utilitzant el detector d'aire comprimit corresponent, la pressió de l'aire comprimit s'ha d'ajustar al rang adequat per evitar la destrucció de microorganismes i medis de cultiu.
(3). Requisits per al personal de la sala blanca
El personal que treballa en sales blanques ha de rebre formació regular en teoria del control de la contaminació. Entren i surten de la sala blanca a través de rescloses d'aire, dutxes d'aire i/o vestidors, i han de portar roba especialment dissenyada per cobrir la pell i els contaminants naturals del cos. Depenent de la classificació o la funció de la sala blanca, la roba del personal pot requerir només una protecció senzilla, com ara bates i caputxes de laboratori, o pot estar completament coberta i no exposar cap pell. La roba de sala blanca s'utilitza per evitar que les partícules i/o microorganismes s'alliberin del cos de la persona que la porta i contaminin el medi ambient.
La roba de sala blanca no ha d'alliberar partícules ni fibres per evitar la contaminació del medi ambient. Aquest tipus de contaminació del personal pot reduir el rendiment del producte a les indústries dels semiconductors i farmacèutica, i pot provocar infeccions creuades entre el personal mèdic i els pacients de la indústria sanitària, per exemple. L'equip de protecció per a sales blanques inclou roba protectora, botes, sabates, davantals, cobrebarbes, barrets rodons, màscares, roba de treball/bates de laboratori, bates, guants i dits, mànigues i cobresabates i botes. El tipus de roba de sala blanca utilitzada ha de reflectir la sala blanca i la categoria del producte. Les sales blanques de baix nivell poden requerir sabates especials amb soles completament llises que no s'aguantin sobre la pols o la brutícia. Tanmateix, per raons de seguretat, les soles de les sabates no poden causar perill de relliscada. Normalment es requereix roba de sala blanca per entrar a la sala blanca. Es poden utilitzar bates de laboratori senzilles, cobrecaps i cobresabates per a sales blanques de classe 10.000. Per a sales blanques de classe 100, es requereixen embolcalls de cos sencer, roba protectora amb cremallera, ulleres, màscares, guants i cobrebotes. A més, s'ha de controlar el nombre de persones a la sala blanca, amb una mitjana de 4 a 6 m2/persona, i l'operació ha de ser suau, evitant moviments grans i ràpids.
5. Mètodes de desinfecció més utilitzats per a sales blanques
(1). Desinfecció UV
(2). Desinfecció amb ozó
(3). Els desinfectants d'esterilització amb gas inclouen formaldehid, epoxietà, àcid peroxiacètic, àcid carbòlic i mescles d'àcid làctic, etc.
(4) Desinfectants
Els desinfectants comuns inclouen alcohol isopropílic (75%), etanol (75%), glutaraldehid, clorhexidina, etc. El mètode tradicional per desinfectar sales estèrils a les fàbriques farmacèutiques xineses és utilitzar la fumigació amb formaldehid. Les fàbriques farmacèutiques estrangeres creuen que el formaldehid té certs danys per al cos humà. Ara generalment utilitzen la polvorització amb glutaraldehid. El desinfectant utilitzat en sales estèrils s'ha d'esterilitzar i filtrar a través d'una membrana de filtre de 0,22 μm en una cabina de seguretat biològica.
6. Classificació de la sala blanca
Una sala blanca es classifica segons el nombre i la mida de les partícules permeses per volum d'aire. Els nombres grans com ara "Classe 100" o "Classe 1000" fan referència a FED-STD-209E, que indica el nombre de partícules de 0,5 μm o més permeses per peu cúbic d'aire. L'estàndard també permet la interpolació; per exemple, es manté SNOLAB per a una sala blanca de classe 2000. Els comptadors de partícules d'aire de dispersió de llum discreta s'utilitzen per determinar la concentració de partícules en suspensió iguals o superiors a una mida especificada en una ubicació de mostreig especificada.
El valor decimal fa referència a la norma ISO 14644-1, que especifica el logaritme decimal del nombre de partícules de 0,1 μm o més permeses per metre cúbic d'aire. Així, per exemple, una sala blanca de classe ISO 5 té un màxim de 105 partícules/m3. Tant la norma FS 209E com la norma ISO 14644-1 assumeixen que hi ha una relació logarítmica entre la mida de les partícules i la concentració de partícules. Per tant, la concentració zero de partícules no existeix. Algunes classes no requereixen proves per a certes mides de partícules perquè la concentració és massa baixa o massa alta per ser pràctica, però aquests espais en blanc no s'han de considerar zero. Com que 1 m3 són aproximadament 35 peus cúbics, els dos estàndards són aproximadament equivalents quan es mesuren partícules de 0,5 μm. L'aire interior ordinari és aproximadament de classe 1.000.000 o ISO 9.
La ISO 14644-1 i la ISO 14698 són normes no governamentals desenvolupades per l'Organització Internacional per a l'Estandardització (ISO). La primera s'aplica a les sales blanques en general; la segona a les sales blanques on la biocontaminació pot ser un problema.
Les agències reguladores actuals inclouen: ISO, USP 800, US Federal Standard 209E (estàndard anterior, encara en ús). La Llei de Qualitat i Seguretat dels Medicaments (DQSA) es va establir el novembre de 2013 per abordar les morts per compostos de fàrmacs i els esdeveniments adversos greus. La Llei Federal d'Aliments, Medicaments i Cosmètics (Llei FD&C) estableix directrius i polítiques específiques per a les formulacions humanes. La 503A està supervisada per personal autoritzat (farmacèutics/metges) per agències autoritzades estatals o federals. La 503B està relacionada amb l'externalització d'instal·lacions i requereix la supervisió directa d'un farmacèutic amb llicència i no cal que sigui una farmàcia amb llicència. Les instal·lacions obtenen llicències a través de la Food and Drug Administration (FDA).
Les directrius de bones pràctiques de fabricació (GMP) de la UE són més estrictes que altres directrius i requereixen una sala blanca per aconseguir el recompte de partícules quan està en funcionament (durant la producció) i en repòs (quan no hi ha producció però la UTA de la sala està encesa).
8. Preguntes de novells de laboratori
(1). Com s'entra i surt d'una sala blanca? Les persones i les mercaderies entren i surten per diferents entrades i sortides. Les persones entren i surten a través de rescloses d'aire (algunes tenen dutxes d'aire) o sense rescloses d'aire i porten equips de protecció com ara caputxes, màscares, guants, botes i roba de protecció. Això és per minimitzar i bloquejar les partícules que porten les persones que entren a la sala blanca. Les mercaderies entren i surten de la sala blanca a través del canal de càrrega.
(2). Hi ha alguna cosa d'especial en el disseny de la sala blanca? L'elecció dels materials de construcció per a la sala blanca no ha de generar partícules, per la qual cosa es prefereix un recobriment general del terra amb epoxi o poliuretà. S'utilitzen panells de mampara i panells de sostre d'acer inoxidable polit o d'acer suau amb recobriment en pols. Les superfícies corbes eviten les cantonades en angle recte. Totes les juntes, des de la cantonada fins al terra i des de la cantonada fins al sostre, s'han de segellar amb segellador epoxi per evitar qualsevol deposició o generació de partícules a les juntes. L'equip de la sala blanca està dissenyat per generar una contaminació mínima de l'aire. Utilitzeu només fregones i galledes especialment fabricades. Els mobles de la sala blanca també han d'estar dissenyats per generar un mínim de partícules i ser fàcils de netejar.
(3). Com triar el desinfectant adequat? Primer, s'ha de dur a terme una anàlisi ambiental per confirmar el tipus de microorganismes contaminats mitjançant el monitoratge ambiental. El següent pas és determinar quin desinfectant pot matar un nombre conegut de microorganismes. Abans de realitzar una prova de letalitat per temps de contacte (mètode de dilució en tub d'assaig o mètode de material superficial) o una prova AOAC, cal avaluar els desinfectants existents i confirmar que són adequats. Per matar microorganismes en una sala blanca, generalment hi ha dos tipus de mecanismes de rotació de desinfectants: ① Rotació d'un desinfectant i un esporicida, ② Rotació de dos desinfectants i un esporicida. Un cop determinat el sistema de desinfecció, es pot realitzar una prova d'eficàcia bactericida per proporcionar una base per a la selecció de desinfectants. Després de completar la prova d'eficàcia bactericida, cal una prova d'estudi de camp. Aquest és un mitjà important per demostrar si el SOP de neteja i desinfecció i la prova d'eficàcia bactericida del desinfectant són eficaços. Amb el temps, poden aparèixer microorganismes que no s'havien detectat prèviament, i els processos de producció, el personal, etc. també poden canviar, per la qual cosa cal revisar regularment els procediments operatius estàndard de neteja i desinfecció per confirmar si encara són aplicables a l'entorn actual.
(4). Passadissos nets o passadissos bruts? Les pols com ara les pastilles o les càpsules són passadissos nets, mentre que els fàrmacs estèrils, els fàrmacs líquids, etc. són passadissos bruts. Generalment, els productes farmacèutics amb baixa humitat com ara les pastilles o les càpsules són secs i polsegosos, per la qual cosa hi ha una major possibilitat d'un risc significatiu de contaminació creuada. Si la diferència de pressió entre la zona neta i el passadís és positiva, la pols s'escaparà de l'habitació al passadís i després probablement es transferirà a la següent sala blanca. Afortunadament, la majoria de les preparacions seques no suporten fàcilment el creixement microbià, per la qual cosa, com a regla general, les pastilles i les pols es fabriquen en instal·lacions de passadissos nets perquè els microorganismes que suren al passadís no poden trobar un entorn on puguin prosperar. Això significa que l'habitació té una pressió negativa al passadís. Per a productes farmacèutics estèrils (processats), asèptics o de baixa biocàrrega i líquids, els microorganismes solen trobar cultius de suport on prosperar, o en el cas dels productes processats estèrils, un sol microorganisme pot ser catastròfic. Per tant, aquestes instal·lacions sovint es dissenyen amb passadissos bruts perquè la intenció és mantenir els possibles microorganismes fora de la sala blanca.
Data de publicació: 20 de febrer de 2025